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氯氮平治療精神分裂癥作用機制以及注意事項

2021-11-25 15:29:17??????點擊:


      非典型抗精神病藥物氯氮平仍然是難治性精神分裂癥(SZ)的首選藥物,盡管它可能導粒細胞缺乏癥/粒細胞減少癥和代謝副作用,但它表現出非凡的抗精神病特性,錐體外系作用的風險可以忽略不計。但其確切的作用機制仍不夠清楚。最近的研究發現內源性維甲酸(RA)信號參與了精神分裂癥的病理生理過程。

       來自柏林大學醫學夏里特醫院的 Regen 等對氯氮平是否可能調制 RA 信號進行了研究。該研究觀察了氯氮平對維生素 A 生物活性最強的代謝物--全反式維甲酸(at-RA)在小鼠、人腦組織和外周血單個核細胞(PBMC)中分解代謝的影響。對接受氯氮平治療的精神分裂癥患者和與之匹配的健康對照組的血清 at-RA 水平和 PBMCs 中維甲酸相關基因的 mRNA 表達進行了定量研究。

       氯氮平及其代謝物在臨床相關濃度下可有效抑制 RA 分解代謝。在 PBMC 衍生的微粒體中,該研究發現對氯氮平效應的敏感性有很大的個體間變異性。

       此外,精神分裂癥患者的 at-RA 和視黃醇水平明顯低于匹配的健康對照組。氯氮平治療的患者與其他抗精神病藥物治療的患者相比,at-RA 血清水平顯著升高,而維生素 A 水平在治療組之間沒有差異。

       同樣,在未接受氯氮平治療的患者中,RA 誘導靶基因 CYP26A 和 STRA6 的 mRNA 表達以及 at-RA /視黃醇比值顯著降低。相比之下,接受氯氮平治療的患者在這方面與健康對照組沒有什么不同。該研究的發現首次提供了精神分裂癥患者外周維甲酸穩態改變的證據,并提示調節 RA 分解代謝是氯氮平的一種新的作用機制,這可能在未來的抗精神病藥物開發中有所用處。


以下為開始氯氮平治療前應完善的檢查及注意事項,以及三種加量方案:

一、生命體征

1. 體溫:>38℃?

使用氯氮平前,若患者出現發熱,則需要排查潛在原因并加以處理,因為治療早期的發熱可能掩蓋氯氮平的某些可能危及生命的嚴重副作用(如,心肌炎)。

2. 心率:>100次/分?

使用氯氮平前,心率應控制在100次/分以下。如果患者存在不明原因的心動過速,則咨詢藥師。

3. 血壓:(直立)收縮壓下降>20mmHg,或舒張壓下降>10mmHg?

確認患者是否存在脫水,優化原有降壓方案。如果直立性低血壓持續存在,則咨詢藥師,因為氯氮平可能惡化直立性低血壓,尤其是老年人。

二、代謝指標

1. 糖化血紅蛋白,體重指數(BMI)或空腹血脂高于正常值上限?

氯氮平可能惡化代謝指標。可咨詢藥師,以盡可能降低氯氮平的影響。

三、全血細胞計數

1. 中性粒細胞計數絕對值<1500(良性種族性中性粒細胞減少癥患者<1000)?

在中性粒細胞恢復正常之前,不應開始氯氮平治療。

四、心電圖

1. QTc間期>470ms(男性)或>480ms(女性)?

如有可能,應移除已知可延長QTc間期的聯用藥物。

五、病史

1. 吸煙

吸煙可使氯氮平的血藥濃度下降50%。如果患者存在吸煙量的波動(如出入院),應密切監測血藥濃度,酌情調整劑量。

2. 聯用代謝誘導劑?

與CYP3A4誘導劑(如卡馬西平,利福平,苯妥英)聯用時,氯氮平可能需要加量。

3. 聯用代謝抑制劑?

與CYP1A2強抑制劑(如氟伏沙明、環丙沙星)聯用時,氯氮平可能需要減量50-75%;

與CYP1A2中效抑制劑(如口服避孕藥、咖啡因)、或CYP2D6/CYP3A4抑制劑(如氟西汀、帕羅西汀)聯用時,氯氮平可能也需要減量。

此外,與西酞普蘭聯用時,氯氮平可能也需要減量。

4. 聯用與中性粒細胞減少相關的藥物?

氯氮平應避免與已知可降低中性粒細胞計數絕對值的藥物聯用,如卡馬西平、甲巰咪唑、甲氨咪唑、柳氮磺吡啶、復方新諾明。

5. 聯用苯二氮??

盡可能不聯用苯二氮?,尤其是當患者存在心血管風險時,因為既往有猝死個案報告。

6. 癲癇史?

考慮請神經科會診;緩慢加量和/或與丙戊酸聯用,以降低癲癇發作的風險。

7. 既往使用過氯氮平?

考慮當時治療過程中出現的并發癥,并具體情況具體分析,降低再次出現的風險。例如,若既往快速加量過程中出現了癲癇發作,則本次加量應更慢。


附:氯氮平的三種加量方案

一、緩慢加量

起始劑量:12.5mg;

第一階段:每2-3天加量25mg,直至達到100mg/d;

第二階段:每天加量25mg,直至達到目標劑量(300-450mg/d)。

二、快速加量

起始劑量:12.5mg;

第一階段:每天加量25mg,直至達到100mg/d;

第二階段:每天加量50mg,直至達到目標劑量(300-450mg/d)。

三、超快速加量

起始劑量:25mg;

第一階段:最初24小時內,每6小時加量25-50mg;

第二階段:隨后每天加量不超過100mg,直至癥狀得到控制。目標劑量為300-450mg/d。

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